De onderzoekers ontdekten dat het toevoegen van een prikkelbare vorm van het eiwit Rac2 aan macrofagen, de immuuncellen die ziekteverwekkers overspoelen, ervoor zorgde dat de macrofagen T-cellen overspoelden. De nieuwe technologie heeft het potentieel om de effectiviteit van een opkomende kankerbehandeling te verbeteren.

Rac-eiwit heeft een lange geschiedenis. Dit eiwit is goed geconserveerd tijdens de evolutie en wordt verondersteld aanwezig te zijn in de vroegste kernhoudende cellen. Ondanks hun leeftijd blijven wetenschappers hun mysteries ontrafelen. In een nieuwe studie hebben onderzoekers van de Universiteit van Californië, Santa Barbara (UCSB) meer ontdekt over hoe Rac-eiwitten werken en hoe ze mogelijk kankerbehandelingen kunnen verbeteren.

Het menselijk genoom codeert voor drie Rac-eiwitten. Rac1 komt op grote schaal tot expressie, Rac2 komt voornamelijk tot expressie in cellen die bloedbestanddelen produceren (hematopoietische cellen), en Rac3 komt voornamelijk tot expressie in hersenweefsel. Al in 1996 ontdekten onderzoekers die fruitvliegjes bestudeerden dat deze eiwitten een belangrijke rol spelen bij de celbeweging, en dat een hyperactieve vorm van Rac1, die in slechts een paar cellen in de vliegeneikamer tot expressie kwam, het hele weefsel vernietigde.

"Door deze actieve Rac in slechts zes tot acht cellen tot expressie te brengen, werd een volledig weefsel van ongeveer 900 cellen gedood", zegt Abhinava Mishra, eerste auteur van het onderzoek.

Dit is het onderzoeksresultaat dat onderzoekers in de jaren negentig behaalden. Nog maar een paar jaar geleden begon onderzoek te suggereren dat fagocytose verantwoordelijk zou kunnen zijn voor deze weefselvernietiging.

In 2019 meldde een studie gepubliceerd in het tijdschrift Blood dat drie niet-verwante mensen met terugkerende infecties en ernstige tekorten aan T-cellen, gespecialiseerde witte bloedcellen die cruciaal zijn voor het immuunsysteem, allemaal dezelfde mutatie hadden die Rac2 overactiveerde. Uit het onderzoek bleek ook dat veel patiënten vergrote neutrofielen hadden (cellen die binnendringende micro-organismen vangen en opnemen), wat erop wijst dat ze grote hoeveelheden celmateriaal consumeerden.

Na het lezen van de studie vroeg Denise Montell, die meedeed aan de studie uit 1996 en de corresponderende auteur van deze studie is, zich af of het verdwijnen van T-cellen te wijten was aan de fagocytose van T-cellen door Rac2-actieve aangeboren immuuncellen, zoals het geval was in de Drosophila-studie. Daarom wendden Monteil en andere onderzoekers zich tot macrofagen, de vraatzuchtige tegenhangers van neutrofielen. De onderzoekers kweekten menselijke macrofagen met en zonder hyperactieve Rac2 naast T-cellen en ontdekten dat macrofagen met hyperactieve Rac meer cellen overspoelden, wat hun hypothese bevestigde.

De onderzoekers kweekten vervolgens de beenmergstamcellen in macrofagen met behulp van beenmergmonsters van muizen met dezelfde Rac2-boostende mutatie als de patiënten in het onderzoek uit 2019. De onderzoekers voerden soortgelijke experimenten uit, maar mengden deze keer macrofagen en T-cellen met cellen die een Rac2-mutatie hadden en cellen zonder de Rac2-mutatie. Ze ontdekten dat niet alleen macrofagen met actieve Rac aanzienlijk meer T-cellen hadden uitgeput, maar dat T-cellen met actieve Rac2 ook waarschijnlijker waren uitgeput, ongeacht of ze mutaties hadden.

Vervolgens kweekten ze macrofagen met actieve Rac2 uit het beenmerg van normale en mutante muizen. Macrofagen uit elke groep muizen brachten een pseudoreceptor of chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie, ontworpen om zich te richten op B-cellen, een ander type immuuncel. Ze ontdekten dat macrofagen met de pseudoreceptor niet zoveel B-cellen aten; macrofagen met zowel hyperactieve Rac als CAR aten echter twee keer zoveel B-cellen als de macrofaaggroep met alleen CAR. Geactiveerde Rac2 lijkt ook het aantal zogenaamde ‘superroofdieren’ – vraatzuchtige macrofagen – te vergroten die meerdere kankercellen opeten en doden.

"Als je actieve Rac toevoegt maar niet de juiste receptor hebt, kun je niets doen", zei Montel.

CAR-T is een vorm van kankerimmunotherapie die momenteel wordt gebruikt om kanker te behandelen. Het maakt gebruik van de eigen T-cellen van de patiënt en modificeert deze, door CAR toe te voegen om de cellen te helpen zich te hechten aan specifieke kankercelantigenen, waardoor de cellen zich richten op het aanvallen van kankercellen. Deze therapie is zeer effectief tegen sommige soorten kanker, zoals leukemieën en lymfomen, maar sommige solide tumoren reageren niet op deze therapie. CAR-M, een nieuw type CAR-T-therapie dat afhankelijk is van macrofagen in plaats van T-cellen, is onlangs in klinische onderzoeken gebruikt en wordt tot nu toe als veilig beschouwd. Eén beperking van CAR-M is echter dat CAR-macrofagen de neiging hebben om aan cellen te "knappen" in plaats van aan fagocyten. Daarom is het verbeteren van de fagocytose van gehele doelcellen een belangrijk doel.

De onderzoekers zijn geïnteresseerd in het gebruik van Rac-verbeterde CAR-macrofagen (die zij in het verstrekte patent "RaceCAR-M" noemen) om de effectiviteit van CAR-M-therapie te vergroten.

Ze zijn ook van plan het onderzoek voort te zetten om te onderzoeken of de nieuwe techniek waarvan ze in het laboratorium hebben bewezen dat ze effectief is, kan worden toegepast op nieuwe collecties menselijke immuuncellen en dierlijke kankermodellen. Ze onderzoeken ook hoe Rac2 op moleculair niveau werkt.

"We hebben dit 25 jaar oude mysterie in fruitvliegjes gevonden en opgelost", zei Montel. "Dat heeft ons geholpen het mysterie van de menselijke immuundeficiëntie op te lossen. Vervolgens hebben we die kennis gebruikt om een ​​potentiële immunotherapie tegen kanker te verbeteren. Het was slechts het ene mysterie na het andere, en geluk bleek het antwoord op elk mysterie te zijn."

Het onderzoek is gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).