Ik weet niet hoe mensen over een paar jaar de betekenis van 2023 in de geschiedenis van de menselijke wetenschap en technologie zullen beoordelen. Eerst kwam de ChatGPT aan het begin van het jaar, en toen was er een oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo]?


Vorige maand nog werd de deur naar de commercialisering van genbewerking eindelijk geopend - Vertex en CRISPR maakten gezamenlijk bekend dat CRISPR/Cas9 genbewerkingstherapie (handelsnaam: Casgevy) is goedgekeurd voor marketing in Groot-Brittannië voor patiënten met transfusie-afhankelijke β-thalassemie.

Afgelopen vrijdag (8 december) volgde de FDA (Amerikaanse Food and Drug Administration) officieel het Britse voorbeeld en keurde de notering van Casgevy goed. Op dezelfde dag werd ook Lyfgenia goedgekeurd, een genbewerkingstherapie ontwikkeld door bluebirdbio en die overlappende indicaties heeft met Casgevy.

Wanneer therapieën voor genbewerking goedkeuring beginnen te krijgen in de grootste innovatieve geneesmiddelenmarkt ter wereld, betekent dit dat de mensheid eind 2023 feitelijk het tijdperk van ‘genbewerking’ heeft gelanceerd...

Zegen of ongeluk?

01

engel scalpel

Een gen is een DNA-fragment met genetische informatie, dat alle informatie over het ras, de bloedgroep, zwangerschap, groei, apoptose en andere processen van het leven opslaat en de basisstructuur en prestaties van het leven ondersteunt.

Zoals de naam al doet vermoeden, is genbewerkingstechnologie een technologie voor gerichte modificatie van DNA-gensequenties. Door deze technologie kunnen mensen in theorie de volledige controle over hun eigen lot overnemen.

Het startpunt van deze technologie was in 1953, toen Watson en Crick de dubbele helixstructuur van DNA voorstelden, waarmee de moderne moleculaire biologie van start ging en de menselijke cognitie voor het eerst op genetisch niveau werd geïntroduceerd.

Hoewel mensen de structuur van DNA al heel vroeg ontdekten, was er lange tijd niet veel nieuwe vooruitgang in het concept van genen. Pas in de jaren zeventig ontdekten mensen de mogelijkheid van genbewerking. Terwijl ze bestudeerden hoe bacteriën zich verdedigen tegen fagen, ontdekten wetenschappers dat er in bacteriën een speciaal enzym zit dat het DNA van fagen kan afbreken en zo bacteriën tegen fagen kan beschermen. Dit enzym is een restrictie-endonuclease.

Op basis van deze ontdekking begonnen mensen te experimenteren met de mogelijkheid van genbewerking.

In 1996 lanceerde het Amerikaanse genetische bedrijf Sangamo Therapeutics de eerste generatie genbewerkingstechnologie ZFN's. Deze technologie kan het genoom van somatische cellen en pluripotente stamcellen wijzigen, maar vereist het ontwerp en de synthese van complexe eiwitmodules. De constructiecyclus is lang, de stappen zijn omslachtig en het kan met geen enkel doelgen worden gecombineerd. Het is duidelijk dat dergelijke vervelende stappen commercieel moeilijk te realiseren zijn.

Dertien jaar na de opkomst van ZFN's kwam de tweede generatie genbewerkingstechnologie TALEN's uit. Hoewel het ontwerp van eiwitten vereenvoudigd is, kost het in vergelijking met ZFN's nog steeds veel tijd om te ontwerpen en te assembleren. Tegelijkertijd is het, vanwege de buitensporige omvang, moeilijker om het aan de doelcellen af ​​te leveren en kan het geen genbewerking met hoge doorvoer uitvoeren.

Het complexe mechanisme beperkt de verdere toepassing van genbewerking aanzienlijk, wat ook de weg wijst voor volgende iteraties, namelijk eenvoud en efficiëntie.


Figuur: Vergelijking van drie generaties genbewerkingstechnologie, bron: West China Securities

In 2012 ontwikkelden twee jonge vrouwelijke wetenschappers, Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna, de derde generatie genbewerkingstechnologie CRISPR/Cas. Vergeleken met de vorige twee generaties technologie is de grootste verandering van CRISPR/Cas de verbetering van de efficiëntie. Het systeem is eenvoudig, nauwkeurig, zeer efficiënt in bewerking en laag in operationele kosten, wat de technische drempel aanzienlijk verlaagt en genbewerking mogelijk maakt voor klinische toepassing.

Op basis van de platformwaarde van CRISPR/Cas-technologie ontvingen Charpentier en Doudna in 2020 de Nobelprijs voor de Scheikunde, en Charpentier richtte later CRISPR Therapeutics op en ging verder in de richting van klinische toepassingsscenario's. De onlangs gelanceerde gentherapie Casgevy is het kernproduct van het bedrijf CRISPR en is de eerste CRISPR-genbewerkingstherapie geworden die ter wereld is goedgekeurd voor marketing.

Casgevy-therapie is vergelijkbaar met CAR-T-therapie, waarbij cellen bij de patiënt worden verzameld, vervolgens naar het laboratorium worden gestuurd voor transformatie en vervolgens opnieuw in de patiënt worden geïnjecteerd om een ​​volledige omkering van de ziekte te bereiken. Casgevy modificeert de hematopoëtische stamcellen van de patiënt, zodat de cellen hoge niveaus van foetaal hemoglobine kunnen produceren.


Figuur: CAR-T-therapie en gentherapie, bron: CICC

Er bestaat geen twijfel over dat Casgevy slechts het begin is van de verovering van genen door de mensheid. In theorie kunnen alle soorten ziekten worden genezen door middel van genbewerking, vooral veel genetische ziekten met aangeboren afwijkingen, waardoor mensen hoop krijgen op genezing. Bovendien is er voorgesteld om mensen te verjongen door verouderende genen te bewerken.

Mensen die de technologie voor genbewerking onder de knie hebben, zijn als het ware in het bezit van de ‘engelenscalpel’ en hebben het vermogen om hun lot te veranderen tegen de wil van de hemel in.

02

de verleiding van de duivel

Als jij in de afgrond staart, staart de afgrond in jou.

Vanaf de dag dat genen werden ontdekt, hebben mensen ze altijd willen veroveren, omdat het beheersen van het vermogen om genen te bewerken ook oneindige mogelijkheden in het leven beheerst. Veel genetische ziekten die niet met medicijnen kunnen worden behandeld, kunnen bijvoorbeeld worden genezen. Sinds de geboorte van de genbewerkingstechnologie zijn de controverses rond de veiligheid, ethiek en andere aspecten ervan nooit opgehouden.

Het doorbreken van de beperkingen van de natuur is misschien niet goed voor de mens. Er zijn nog te veel onbekende zaken die onderzocht moeten worden.

Genbewerking is onomkeerbaar. Nadat de bewerkte cellen zich normaal delen, zullen de bewerkte genen worden geërfd. Met andere woorden: menselijke veranderingen in genen zullen doorgegeven blijven aan toekomstige generaties. Als er fouten worden bewerkt of genen die momenteel niet zichtbaar zijn, zal dit genetische besmetting veroorzaken.

Gene editing is daarom niet alleen een academische kwestie, maar ook een sociale kwestie.

In 2018 vond er in mijn land een ‘gen-bewerkt baby’-incident plaats. He Jiankui, universitair hoofddocent aan de Southern University of Science and Technology, kondigde aan dat door middel van genbewerking een paar pasgeborenen met succes zijn getransformeerd, zodat ze geboren werden met een natuurlijke weerstand tegen HIV. Dit veroorzaakte echter geen opschudding in de sector. In plaats daarvan hebben ruim honderd wetenschappers uit binnen- en buitenland gezamenlijk hun verzet geuit. Uiteindelijk werd He Jiankui veroordeeld tot drie jaar gevangenisstraf en een boete van 3 miljoen yuan wegens 'illegale medische praktijk'.

Industriële technologie dient de mensheid. Als de twee belangrijkste kwesties, veiligheid en ethiek, niet kunnen worden opgelost, zal de toepassing van genbewerking onvermijdelijk beperkt zijn.

Afgezien van deze twee kwesties zijn er veel praktische problemen die onder ogen moeten worden gezien als we de commercialisering van geneesmiddelen voor gentherapie in dit stadium op alomvattende wijze willen bevorderen. Op toepassingsniveau moeten bijvoorbeeld kwesties als off-target-effecten, transcriptie-efficiëntie, transportproblemen, toepasbaarheid en veiligheid op de lange termijn dringend worden opgelost. Bovendien beperken de kosten van behandelingen voor genbewerking ook de promotie ervan. De behandeling van Casgevy kan tot 2 miljoen dollar kosten.

Over het geheel genomen is de lancering van Casgevy slechts de eerste stap in de richting van de commercialisering van genbewerkingstherapieën. De CRISPR/Cas-technologie bestaat immers pas elf jaar en er is nog een lange weg te gaan. Het onder ogen zien van nieuwe problemen vereist de moed om ze frontaal onder ogen te zien en het ene probleem na het andere te overwinnen. Dit is de drijvende kracht achter de menselijke vooruitgang.

03

Er begint een nieuwe wapenwedloop

Genbewerkingstechnologie heeft brede toepassingsmogelijkheden en een enorm marktpotentieel, waardoor veel hoogwaardige binnenlandse en buitenlandse biotechnologiebedrijven worden aangetrokken om in onderzoek te investeren. Zelfs in de koude winter van innovatieve medicijnen in 2022 hebben minstens zeven bedrijven op het gebied van gentherapie de trend doorbroken en grootschalige financiering van meer dan 100 miljoen yuan verkregen, en heeft Tessera Therapeutics een superronde C van meer dan 300 miljoen dollar voltooid.

Geconfronteerd met zulke hete investeringen in de primaire markt, zijn landen over de hele wereld voortdurend bezig met het verbeteren van hun wetenschappelijke en technologische ethische beoordelingssystemen om misbruik van genbewerkingstechnologie te voorkomen. De ‘Opinions on Strengthening the Ethical Governance of Science and Technology’, die mijn land in 2022 heeft uitgebracht, is bijvoorbeeld het eerste document op nationaal niveau in China dat morele en ethische normen voor het bewerken van genen voorstelt.

Zeker is dat de ontwikkeling en toepassing van genbewerkingstechnologie de ontwikkeling van de biologische wetenschap naar een nieuwe dimensie zal brengen. Deze technologie heeft brede toepassingsmogelijkheden in onderzoek naar de genfunctie, de ontwikkeling van geneesmiddelen, gentherapie, waaronder kanker, de ziekte van Alzheimer, hart- en vaatziekten en andere gebieden.

Maar om een ​​dergelijke visie te verwezenlijken is de sleutel tot alles de manier waarop mensen dit instrument gebruiken, beperken en er niet door gedreven worden.

Tot nu toe zijn ruim vijftig bedrijven in mijn land betrokken geweest bij genbewerkingstechnologie, maar de meeste van hen zijn nog steeds startende bedrijven, en pijplijnonderzoek en -ontwikkeling bevinden zich grotendeels in de vroege klinische fase. Zoals Boya Jiyin, Bangyao Biotech, Ruifeng Biotech, Huida Gene, Bendao Gene etc., maar deze bedrijven hebben zich voorlopig nog niet op de kapitaalmarkt begeven.

Omdat de genbewerkingsbedrijven in mijn land laat zijn begonnen, zijn de onderliggende intellectuele eigendomsrechten van CRISPR-technologie gemonopoliseerd door westerse landen, en worden ze nog steeds geconfronteerd met ‘vastzittende’ problemen op het gebied van technologisch onderzoek en ontwikkeling. Het betekent in ieder geval dat je hoge licentiekosten en royalty's moet betalen, anders wordt het in het slechtste geval geblokkeerd door technologie.

Gezien de kracht van genbewerkingstechnologie is het zeer waarschijnlijk dat dit de volgende strategische technologie wordt. Daarom is er, of we het nu leuk vinden of niet, objectief gezien een nieuwe wapenwedloop op het gebied van innovatieve medicijnen begonnen. (Auteur: Qingyue Yiyao)