Onderzoekers hebben nieuwe inzichten verworven in een grotendeels over het hoofd gezien circulair RNA in hersencellen en de sleutelrol die het speelt bij ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Hun bevindingen bieden niet alleen waardevolle informatie over de moleculaire mechanismen van deze ziekten, maar openen ook de deur naar de ontwikkeling van diagnostische tests en behandelingen.
In tegenstelling tot lineair RNA heeft circulair RNA (circRNA) een gesloten lusstructuur zonder vrije uiteinden. Wetenschappers hebben circulaire ribonucleïnezuren (circRNA's) lange tijd afgedaan omdat ze weinig impact hebben, en pas onlangs zijn ze diepgaand bestudeerd, vooral vanwege hun rol in de gezondheid van de hersenen.
In een nieuwe studie identificeerden en catalogiseerden onderzoekers van het Brigham and Women's Hospital in Boston deze mysterieuze circRNA's en ontdekten dat ze verband houden met de eigenschappen van hersencellen en de neurodegeneratieve ziekten Alzheimer en Parkinson.
Clemens Scherzer, corresponderend auteur van de studie, zei: “Circulair RNA is lange tijd afgedaan als rommel, maar we geloven dat het een belangrijke rol speelt bij de programmering van menselijke hersencellen en synapsen. We ontdekten dat deze circulaire RNA’s in grote hoeveelheden worden geproduceerd in hersencellen, inclusief die geassocieerd met de ziekten van Parkinson en Alzheimer.”
De onderzoekers verzamelden neuronale en niet-neuronale cellen (ter vergelijking) uit 190 postmortem menselijke hersenen en gebruikten totale RNA-sequencing om de genetische code in de circulaire RNA's van de cellen in kaart te brengen.
Ze ontdekten dat 61% van de synaptische circRNA's geassocieerd was met hersenziekten. Ze observeerden met name 4834 circRNA's die waren aangepast aan de cellulaire eigenschappen van dopamine-neuronen en piramidale neuronen en verrijkt in synaptische routes. Dopamine-neuronen in de middenhersenen controleren beweging, emotie en motivatie, terwijl piramidale neuronen in de temporale cortex een belangrijke rol spelen in het geheugen en de taal.
"Verrassend genoeg zijn het de circulaire RNA's in plaats van de lineaire RNA's geproduceerd door deze genlocaties die de identiteit van de neuronen bepalen", zegt Dong Xianjun, eerste auteur van het onderzoek. "Circulaire RNA-diversiteit levert nauwkeurig afgestemde celtype-specifieke informatie op die niet kan worden verklaard door de overeenkomstige lineaire RNA's van hetzelfde gen."
Het is bekend dat de degeneratie van dopamine- en piramidale neuronen een rol speelt bij de ontwikkeling van neurologische ziekten. Na dieper te hebben gegraven, ontdekten de onderzoekers dat 29% van de genen die verband houden met de ziekte van Parkinson en 12% van de genen die verband houden met de ziekte van Alzheimer circRNA produceerden. Ze ontdekten dat de expressie van een speciaal circRNA geproduceerd door het gen DNAJC6 voor de ziekte van Parkinson in dopamineneuronen werd verminderd voordat de symptomen verschenen.
Wereldwijd ontdekten ze dat genen die geassocieerd zijn met verschillende ziektetoestanden circRNA produceren. Verslavingsgerelateerde genen produceren bij voorkeur circRNA in dopamine-neuronen, autisme-gerelateerde genen produceren circRNA in piramidale neuronen, en kanker produceert circRNA in niet-neuronale cellen.
Hun bevindingen benadrukken het potentiële gebruik van circRNA's. "Natuurlijk voorkomende circRNA's hebben het potentieel om te dienen als biomarkers voor specifieke hersencellen, geassocieerd met vroege, prodromale stadia van de ziekte", aldus Scherzer. "Circulaire RNA's worden niet gemakkelijk afgebroken, waardoor ze een krachtig rapportage- en therapeutisch hulpmiddel zijn. Ze kunnen synthetisch worden herschreven en gebruikt als toekomstige digitale RNA-medicijnen."
Huidig onderzoek begrijpt nog niet volledig hoe deze complexe RNA-machinerie de neuronale en synaptische identiteit specificeert. Verder onderzoek is nodig naar de werking van circRNA's en de genetische regulatoren die hun gedrag bepalen.
Deze studie biedt echter de meest uitgebreide analyse van circulerend RNA in menselijke hersencellen tot nu toe.
"De ontdekking van circulaire RNA's heeft ons begrip van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan neurodegeneratieve ziekten veranderd", aldus Dong. "Circulaire RNA's zijn duurzamer dan lineaire RNA's en hebben potentieel als RNA-therapeutica en RNA-biomarkers."
Het onderzoek werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.