Onderzoekers hebben een belangrijke epitoop op de CD95-receptor ontdekt die geprogrammeerde celdood veroorzaakt en de behandeling van kanker kan vergemakkelijken. Deze bevindingen zijn van cruciaal belang voor toekomstige behandelingsstrategieën. Een team van onderzoekers van het UC Davis Comprehensive Cancer Center heeft op de CD95-receptor een sleutelepitoop (een deel van een eiwit dat grotere eiwitten activeert) ontdekt dat celdood veroorzaakt. Dit nieuwe vermogen om geprogrammeerde celdood te veroorzaken kan de deur openen naar verbeterde kankerbehandelingen.
De onderzoeksresultaten zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Cell Death & Differentiation.
De CD95-receptor, ook bekend als Fas, wordt vaak de "doodreceptor" genoemd. Deze eiwitstructuren worden aangetroffen in celmembranen en geven, eenmaal geactiveerd, signalen vrij die ervoor zorgen dat de cel zichzelf vernietigt. Het moduleren van Fas zou de voordelen van chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie ook kunnen uitbreiden naar solide tumoren zoals eierstokkanker.
"We hebben de meest kritische epitoop voor cytotoxische Fas-signalering en de antitumorfunctie van CART-cellen door omstanders geïdentificeerd", zegt Jogender Tushir-Shingh, universitair hoofddocent bij de afdeling Medische Microbiologie en Immunologie en senior auteur van de studie. "Eerdere onderzoeken die zich op deze receptor richtten, waren niet succesvol. Maar nu we dit epitoop hebben geïdentificeerd, kan het mogelijk zijn om behandelingen te vinden die zich richten op Fas in tumoren."
Betere kankerbehandelingen vinden
Kanker wordt over het algemeen behandeld met een operatie, chemotherapie en bestralingstherapie. Deze behandelingen kunnen aanvankelijk effectief zijn, maar in sommige gevallen hebben medicijnresistente kankers de neiging terug te vallen. Immunotherapieën, zoals op CART-cellen gebaseerde immunotherapie en immuun-checkpoint-receptormolecuul-activerende antilichamen, zijn veelbelovend gebleken bij het doorbreken van deze cyclus. Maar ze kunnen slechts een heel klein aantal patiënten helpen, vooral degenen met solide tumoren zoals eierstokkanker, triple-negatieve borst-, long- en pancreaskanker.
T-cellen zijn een soort immuuncel. CART-celtherapie transplanteert de T-cellen van een patiënt met specifieke tumorgerichte antilichamen, waardoor de T-cellen worden aangepast om tumoren aan te vallen. Deze gemanipuleerde T-cellen zijn effectief tegen leukemie en andere vormen van bloedkanker, maar hebben moeite gehad met solide tumoren. De reden is dat de micro-omgeving van de tumor goed is in het blokkeren van T-cellen en andere immuuncellen.
Antigeen-positieve tumorcellen (links, blauw) zijn directe doelwitten van CART-cellen (lichtrood) vanwege het contact met hoge affiniteit tussen het antilichaam en het antigeen. Daarentegen worden antigeen-negatieve tumorcellen (licht goud, rechter foto) gedood door Fas-gemedieerde 'omstander'-doding. Er wordt verwacht dat kankerpatiënten met een hoge expressie van Fas beter zullen reageren op immunotherapie. Bron afbeelding: Universiteit van Californië, Davis
"Deze tumoren worden vaak koude tumoren genoemd omdat immuuncellen simpelweg niet in de micro-omgeving kunnen doordringen om therapeutische effecten teweeg te brengen," zei Tuhil-Singh. "Het maakt niet uit hoe goed we het ontwerpen als de immuunreceptor-activerende antilichamen en T-cellen de tumorcellen niet kunnen bereiken. We moeten dus ruimtes creëren waar T-cellen kunnen infiltreren."
Doodsreceptoren doen precies wat hun naam aangeeft: wanneer ze erop worden gericht, veroorzaken ze geprogrammeerde celdood in tumorcellen. Ze bieden een mogelijke oplossing om tegelijkertijd tumorcellen te doden en de weg vrij te maken voor effectievere immuuntherapieën en CART-celtherapieën.
Het ontwikkelen van medicijnen die de activiteit van doodsreceptoren versterken, zou een belangrijk antitumorwapen kunnen zijn. Hoewel farmaceutische bedrijven enig succes hebben geboekt bij het bestrijden van doodsreceptor-5, zijn er nog geen Fas-agonisten aan klinische proeven begonnen. Deze bevindingen hebben het potentieel om daar verandering in te brengen.
het juiste doel
Hoewel Fas een cruciale rol speelt bij het reguleren van immuuncellen, wisten Tuhil-Singh en collega's dat als ze de juiste epitopen zouden vinden, het mogelijk zou kunnen zijn om selectief kankercellen te targeten. Nadat hij dit specifieke epitoop heeft geïdentificeerd, kunnen hij en andere onderzoekers nu een nieuwe klasse antilichamen ontwerpen die selectief binden aan Fas en deze activeren, waardoor mogelijk specifiek tumorcellen worden vernietigd.
Aanvullende onderzoeken in diermodellen en klinische onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat Fas-signalering fundamenteel is voor het succes van CART, vooral bij genetisch heterogene tumoren. Genetisch heterogene tumoren bevatten een mengsel van verschillende celtypen en reageren verschillend op de behandeling.
Fas-agonisten kunnen een CAR-T-omstandereffect veroorzaken, waarbij de behandeling kankercellen vernietigt die het molecuul missen waarop de tumorgerichte antilichamen zich richten. Met andere woorden: het activeren van Fas kan kankercellen vernietigen en de werkzaamheid van CAR-T verbeteren, wat een klap kan zijn in de strijd tegen tumoren.
Studies hebben zelfs aangetoond dat tumoren met mutaties in Fas-receptor-epitopen helemaal niet reageren op CART. De ontdekking zou kunnen leiden tot nieuwe tests om te bepalen welke patiënten het meeste baat zouden hebben bij CART cellulaire immunotherapie.
"We moeten de Fas-status van patiënten begrijpen, vooral de mutaties rond de gevonden epitopen, voordat we overwegen om ze CART te geven," zei Tushir-Singh. "Dit is een duidelijk teken van de werkzaamheid van CART-therapie voor omstanders. Maar het allerbelangrijkste is dat dit de basis legt voor de ontwikkeling van antilichamen die Fas activeren, selectief tumorcellen doden en mogelijk CART-celtherapie voor solide tumoren ondersteunen."