Onderzoekers hebben een nieuwe met platina versterkte, fotoactiveerbare verbinding ontwikkeld die op unieke wijze kankercellen doodt zonder de noodzaak van zuurstof, waardoor de beperkingen van bestaande op licht gebaseerde kankertherapieën worden overwonnen. Hun ontdekking maakt de weg vrij voor de ontwikkeling van de volgende generatie geneesmiddelen tegen kanker. Fotodynamische therapie omvat de introductie van een middel dat een fotosensitizer wordt genoemd en dat vervolgens wordt geactiveerd door lichtenergie van een specifieke golflengte (meestal een laser of lichtgevende diode). Reactieve zuurstofsoorten (ROS) gegenereerd door lichtactivering kunnen kankercellen vernietigen en het proces van apoptose of geprogrammeerde celdood initiëren.
Hoewel fotodynamische therapie een effectieve kankerbehandeling is gebleken, is een probleem daarmee dat er zuurstof nodig is om ROS te produceren dat celdood veroorzaakt. Omdat de meeste solide tumoren een hypoxische (zuurstofarme) micro-omgeving hebben, is de effectiviteit van traditionele fotosensitizers beperkt.
Om deze beperking te overwinnen hebben onderzoekers van de City University van Hong Kong een nieuwe met platina versterkte fotoactivator ontwikkeld die kankercellen effectief kan doden zonder dat er zuurstof nodig is.
Op platina(II) gebaseerde chemotherapie wordt al vele jaren gebruikt om kanker te behandelen. Ze zijn echter gevoelig voor bijwerkingen zoals toxiciteit en resistentie tegen geneesmiddelen. Platina (IV), of platina (IV), is een rauw medicijn, wat betekent dat het geen farmacologische activiteit heeft totdat het wordt gemetaboliseerd nadat het kankercellen is binnengedrongen, wat het aantrekkelijker maakt omdat het een hogere stabiliteit en minder bijwerkingen heeft dan platina (II) verbindingen.
Eerdere studies hebben aangetoond dat het toevoegen van overgangsmetalen zoals platina aan fotosensibilisatoren de efficiëntie van fotosensibilisatoren kan verbeteren. Daarom conjugeerden de onderzoekers platina(IV)-complexen met organische lichtgevoelige liganden en ontdekten dat dit resulteerde in een effect dat 'metaalversterkte foto-oxidatie' wordt genoemd. Deze ontdekking bracht hen ertoe een nieuwe klasse van nabij-infrarood geactiveerde platina (IV) foto-oxidanten te ontwikkelen.
Ze injecteerden de nieuwe verbinding intraveneus in muizen met tumoren. Vier uur later bestraalden ze de muizen met nabij-infrarood (NIR) licht om de fotooxidanten te activeren en ontdekten dat het tumorvolume met 89% was gekrompen en het tumorgewicht met 76% was afgenomen, wat aangeeft dat platina (IV) fotooxidanten een tumoronderdrukkend effect hebben. Terwijl traditionele, op platina gebaseerde geneesmiddelen tegen kanker ervoor zorgen dat kankercellen apoptose ondergaan, ontdekten de onderzoekers dat hun verbinding een unieke vorm van celdood veroorzaakte.
Guangyu Zhu, de corresponderende auteur van de studie, zei: "Interessant genoeg hebben we ontdekt dat de 'doodmodus' van kankercellen geïnduceerd door platina (IV) fotooxide anders is dan die van andere antikankermedicijnen. "Een unieke manier van kankercelvernietiging wordt geïnitieerd door de dubbele effecten van sterke intracellulaire oxidatieve stress en een verlaagde intracellulaire pH."
Ze merkten op dat platina (IV) fotooxide dat zich ophoopt in het endoplasmatisch reticulum van kankercellen (een knooppunt voor eiwitsynthese en transport), na te zijn geactiveerd door nabij-infraroodlicht, biologische macromoleculen in de cel kan oxideren zonder zuurstof, waardoor ROS's, lipideperoxiden en protonen worden geproduceerd. Oxidatieve uitdoving gegenereerd door ROS en lipideperoxiden vernietigt belangrijke componenten van kankercellen, terwijl protonen de intracellulaire pH verlagen en een ongunstig zuur micro-milieu vormen.
Bovendien merkten de onderzoekers op dat platina (IV) fotooxide het immuunsysteem van muizen activeerde en immuuncellen rekruteerde en activeerde. Vergeleken met de controlegroep nam het aantal helper-T-cellen zevenvoudig toe en het aantal cytotoxische T-cellen nam 23-voudig toe na activering door licht. Cytotoxische of killer-T-cellen herkennen en vernietigen kankercellen direct, terwijl helper-T-cellen cytotoxische T-cellen helpen activeren.
"Door atypische necrose te induceren, kan platina (IV) fotooxide de weerstand van kankercellen tegen traditionele fotodynamische therapie en chemotherapie overwinnen, het immuunsysteem activeren en kankercellen effectief elimineren", aldus Zhu. "Deze bevindingen dienen als proof of concept en suggereren dat de ontwikkeling van foto-oxidanten op basis van door metaal versterkte foto-oxidatie een veelbelovende nieuwe richting is voor de ontwikkeling van op metaal gebaseerde geneesmiddelen tegen kanker."
De onderzoekers zijn van plan preklinische studies uit te voeren om de chemische, biologische en farmaceutische eigenschappen van de nieuwe platina (IV) foto-oxidanten volledig te karakteriseren, met als doel verbindingen voor klinische proeven te identificeren.
Het onderzoek werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemistry.