De innovatieve medicijnen van China hebben opnieuw succes geboekt in hun ‘mondialisering’. Op 13 november, lokale tijd in de Verenigde Staten, kondigde Legend Biotech (LEGN.US) aan dat haar volledige dochteronderneming Legend Biotech Ireland Ltd. en de Zwitserse farmaceutische gigant Novartis (NVS.US) een overeenkomst zijn aangegaan over chimere antigeenreceptor-T-cel (CAR-T)-therapie die specifiek gericht is op DLL3. Frankrijk heeft een exclusieve wereldwijde licentieovereenkomst getekend die Novartis de wereldwijde exclusieve rechten verleent voor het ontwikkelen, produceren en commercialiseren van celtherapieën, waaronder autologe CAR-T-therapie LB2102 (NCT05680922), en Novartis Antigens zal zijn T-Charge-platform gebruiken voor zijn productie.

  

Volgens de overeenkomst zal Legend een vooruitbetaling van 100 miljoen dollar ontvangen en komt hij in aanmerking voor maximaal 1,01 miljard dollar aan klinische, regelgevende en commerciële mijlpaalbetalingen en gelaagde royalty's, wat de totale transactiewaarde op 1,11 miljard dollar brengt.

Volgens de licentieovereenkomst zal Legend fase I klinische onderzoeken met LB2102 uitvoeren in de Verenigde Staten, en zal Novartis alle andere ontwikkelingen van de gelicentieerde producten uitvoeren.

De aanvraag voor een nieuw onderzoeksgeneesmiddel (IND) voor LB2102 is in 2022 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van kleincellige longkanker in een extensief stadium en grootcellige neuro-endocriene kanker. In 2023 verleende de Amerikaanse FDA dit product de status "weesgeneesmiddel".

CAR-T is een nieuw type precisiegerichte therapie. Het betekent dat nadat T-cellen uit de patiënt zijn geëxtraheerd, genetische manipulatietechnologie in vitro wordt gebruikt om een ​​virus over te brengen dat een chimere antigeenreceptor bevat die tumoren herkent en T-cellen activeert in de T-cellen via een vector, waardoor ze worden omgezet in CAR-T-cellen. Na amplificatie worden ze opnieuw in het lichaam van de patiënt geïntroduceerd om zieke cellen efficiënt en snel te identificeren en nauwkeurig te doden, waardoor het doel van het behandelen van de ziekte en het herstellen van de gezondheid van de patiënt wordt bereikt.

In 2008 gebruikte het Fred Hutchison Oncology Institute voor het eerst CAR-T-cellen om B-cellymfoom te behandelen, wat de veiligheid van deze methode aantoonde. In iets meer dan tien jaar is deze zeer gepersonaliseerde en nauwkeurige therapie snel uitgegroeid tot een stertherapie in de wereld van de kankerbehandeling.

In 2017 werd Kymriah van Novartis de eerste CAR-T-celtherapie die werd goedgekeurd voor marketing. Sindsdien is de commercialisering van CAR-T-celtherapie versneld. Momenteel zijn er wereldwijd maar liefst 10 CAR-T-celtherapieën goedgekeurd. Eind februari 2022 werd Carvykti (cilta-cel), het eerste product van Legend Biotech en Johnson & Johnson (JNJ.US), goedgekeurd voor marketing door de Amerikaanse FDA, wat een mijlpaal werd voor de innovatieve medicijnen van China om "naar het buitenland te gaan".

Frost & Sullivan voorspelt dat in termen van verkoopwaarde de wereldwijde CAR-T-markt snel is gegroeid van 10 miljoen dollar in 2017 naar 1,1 miljard dollar in 2020, en dat de verkoopwaarde van de wereldwijde CAR-T-celtherapiemarkt naar verwachting in 2030 21,8 miljard dollar zal bereiken.

Naarmate de concurrentie echter toeneemt, verandert het landschap van de CAR-T-industrie ook stilletjes.

De verkooptrend van de vroegste Kymriah op de markt is gedaald. Uit gegevens uit financiële rapporten blijkt dat Kymriah in 2022 een omzet van 536 miljoen dollar behaalde, een daling op jaarbasis van 9%; in de eerste drie kwartalen van 2023 bedroegen de verkoopopbrengsten van Kymriah 388 miljoen dollar, wat ook een lichte daling was vergeleken met 397 miljoen dollar in dezelfde periode van 2022.

Momenteel is de CAR-T-celtherapie met de hoogste omzet ter wereld Yescarta van Gilead (GILD.US), met een omzet in de eerste drie kwartalen van dit jaar die 1,13 miljard dollar bedroeg.

Als rijzende ster op het CAR-T-circuit stijgt ook de omzet van Carvykti snel. Volgens gegevens van partner Johnson & Johnson bedroeg de cumulatieve omzet van Carvykti in de eerste drie kwartalen van dit jaar 341 miljoen dollar.

Om opnieuw de overhand te krijgen in de volgende fase van de sectorranglijst, voert Novartis zijn inspanningen op om de onderzoeks- en ontwikkelingsstructuur van CAR-T te verdiepen. De introductie van CAR-T-celtherapie gericht op DLL3 is niet de eerste keer dat Legend Biotech samenwerkt met Novartis.

In april 2023 kondigde Legend Biotech aan dat het overeenkomsten had getekend met Johnson & Johnson en Novartis over de overdracht van CAR-T-producttechnologie, productie en klinische leveringsdiensten, en dat het de CAR-T-productie zal blijven verhogen. Volgens de overeenkomst zullen Legend Biotech en Johnson & Johnson de noodzakelijke technologieoverdrachtsactiviteiten met Novartis initiëren om Novartis in staat te stellen het productieproces van Carvykti te implementeren.

Het bovengenoemde T-charge-platform is de hoeksteen van de volgende fase van de lay-out van Novartis op het gebied van CAR-T.

Op de 63e American Society of Hematology (ASH) in 2021 maakte het T-charge-platform zijn debuut. Novartis maakte ook de eerste resultaten bekend van de klinische fase 1-onderzoeken van twee CAR-T-celtherapieën die op dit platform zijn ontwikkeld, namelijk YTB323 (anti-CD19) en PHE885 (anti-BCMA).

Legend Biotech vertelde Times Finance dat het Novartis T-Charge-platform een ​​productieplatform voor CAR-T-celtherapie van de volgende generatie is, ontworpen om de stamkracht van T-cellen te behouden en de expansie van CAR-T-cellen in het lichaam te bevorderen. Het T-Charge-platform is ontworpen om de behoefte aan langdurige in vitro-kweek te verminderen, waardoor T-cellen een groter proliferatief potentieel hebben en uitgeputte T-cellen verminderen.

De traditionele voorbereidingscyclus van CAR-T-cellen duurt 2-4 weken, maar het T-Charge-platform kan de productie van CAR-T-cellen in minder dan 2 dagen voltooien, die na infusie in de patiënt een aanzienlijke proliferatie kunnen ondergaan. Bovendien bedraagt ​​de infusiedosis die nodig is voor CAR-T-celproducten die via het T-Charge-platform zijn ontwikkeld slechts 1/10~1/50 van de bestaande CAR-T-celproducten.

Nadat de samenwerking met Novartis is bereikt, zal LB2102 de eerste keer zijn dat Novartis het T-Charge-platform toepast op een kandidaat voor celtherapie die zich richt op solide tumoren.

Momenteel zijn de goedgekeurde indicaties voor CAR-T-celtherapie voornamelijk hematologische tumoren. Een persoon die zich bezighoudt met onderzoek en ontwikkeling van immuunceltherapie heeft er ooit tegen Times Finance op gewezen dat solide tumoren zeer dicht zijn, complexe micro-omgevingen hebben, en dat er veel soorten solide tumoren en een hoge heterogeniteit van doelexpressie zijn, die uitdagingen hebben gebracht bij de toepassing van CAR-T bij solide tumoren.

DLL3 is een lid van de Notch-pathway-ligandfamilie, speelt een sleutelrol bij Notch-signalering en komt in hoge mate tot uiting in kleincellige longkanker. Uit gegevens van Yaorongyun blijkt dat er momenteel wereldwijd 17 geneesmiddelen in ontwikkeling zijn die zich richten op DLL3, waaronder mono-/dubbele antilichamen, ADC's en CAR-T.

Kleincellige longkanker is verantwoordelijk voor ongeveer 15% -20% van de longkankers. Het wordt gekenmerkt door snelle tumorgroei, en slechts ongeveer 1/3 van de patiënten bevindt zich bij de diagnose in het gelokaliseerde stadium, en 2/3 van de patiënten bevindt zich in het uitgebreide stadium. De mediane overlevingstijd van patiënten met kleincellige longkanker in een beperkt stadium bedraagt ​​ongeveer 16 tot 22 maanden, terwijl die van patiënten met kleincellige longkanker in een extensief stadium slechts 10 maanden na de behandeling bedraagt.

Dr. Guowei Fang, Chief Scientific Officer en hoofd Business Development bij Legend Biotech, zei: "Wij geloven dat LB2102 een innovatief CAR-ontwerp en pantsermechanisme heeft dat de antitumoractiviteit kan vergroten. Preklinisch bewijs suggereert dat autologe CAR-T een gedifferentieerde behandelingsoptie kan zijn voor patiënten met kleincellige longkanker. Het unieke kandidaatontwerp in LB2102, gecombineerd met het T-Charge-platform, heeft het potentieel om transformerende voordelen te bieden aan patiënten met kleincellige longkanker."