Onderzoekers van MIT, MGH’s Ragon Institute, MIT en Harvard hebben een vaccin ontwikkeld dat een sterke antilichaamreactie tegen SARS-CoV-2 induceert met behulp van een virusachtig afgiftedeeltje gemaakt van DNA.

Het vaccin, dat op muizen is getest, bestaat uit een DNA-scaffold met veel kopieën van virale antigenen. Het vaccin, een deeltjesvaccin genoemd, bootst de structuur van het virus na. Het meeste eerdere werk aan deeltjesvaccins was gebaseerd op eiwitscaffolds, maar de eiwitten die in deze vaccins worden gebruikt genereren vaak onnodige immuunreacties die het immuunsysteem afleiden van zijn doelwit.

In onderzoeken bij muizen ontdekten de onderzoekers dat de DNA-scaffolds geen immuunrespons opwekten, waardoor het immuunsysteem de antilichaamrespons op het doelantigeen kon richten.

"Wat we in dit werk hebben gevonden, is dat het DNA geen antilichamen induceert die de aandacht afleiden van het eiwit in kwestie", zegt Mark Bathe, hoogleraar bio-engineering aan het MIT. "Het is denkbaar dat de B-cellen en het immuunsysteem volledig worden getraind op het doelantigeen, en dat is precies wat je wilt: het immuunsysteem lasergefocust hebben op het gewenste antigeen."

Onderzoekers zeggen dat deze aanpak, die B-cellen, de cellen die antilichamen produceren, het gemakkelijker zou kunnen maken om vaccins te ontwikkelen tegen moeilijk te targeten virussen zoals HIV, influenza en SARS-CoV-2. In tegenstelling tot T-cellen die door andere soorten vaccins worden gestimuleerd, kunnen deze B-cellen tientallen jaren meegaan en langdurige bescherming bieden.

“We zijn geïnteresseerd om te onderzoeken of we het immuunsysteem in staat kunnen stellen hogere immuniteitsniveaus te genereren tegen ziekteverwekkers waartegen traditionele vaccinbenaderingen beschermen, zoals griep, HIV en SARS-CoV-2”, zegt Daniel Lingwood, universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School en hoofdonderzoeker aan het Ragon Institute. "Dit idee om de respons op een doelantigeen te ontkoppelen van het platform zelf is een potentieel krachtige immunologische truc die we nu kunnen benutten om deze immunologische targetingbeslissingen in een meer gerichte richting te helpen verplaatsen."

Bathe, Lingwood en Aaron Schmidt, universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School en hoofdonderzoeker aan het Ragon Institute, zijn senior auteurs van het artikel, dat vandaag (30 januari) werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications. De belangrijkste auteurs van het artikel zijn voormalig MIT-postdoc Eike Christian Wamhoff, Ragon Institute-postdoc Larance Lonza, voormalig Harvard-afgestudeerde student Jared Feldman, MIT-afgestudeerde student Grant Knapp en voormalig Harvard-afgestudeerde student Blake Hauser.

Deeltjesvaccins bestaan ​​doorgaans uit een eiwitnanodeeltje dat structureel vergelijkbaar is met een virus en dat vele kopieën van een viraal antigeen kan bevatten. Deze hoge dichtheid aan antigenen produceert een sterkere immuunrespons dan traditionele vaccins, omdat het lichaam het als vergelijkbaar met het echte virus beschouwt. Er zijn deeltjesvaccins ontwikkeld tegen enkele ziekteverwekkers, waaronder hepatitis B en het humaan papillomavirus, en een deeltjesvaccin tegen SARS-CoV-2 is goedgekeurd voor gebruik in Zuid-Korea.

Deze vaccins zijn bijzonder goed in het activeren van B-cellen, waardoor ze antilichamen produceren die specifiek zijn tegen de vaccinantigenen. "Veel mensen op het gebied van de immunologie zijn zeer geïnteresseerd in deeltjesvaccins omdat ze een sterke humorale immuniteit kunnen produceren, wat een op antilichamen gebaseerde immuniteit is, die anders is dan op T-cellen gebaseerde immuniteit, en mRNA-vaccins lijken de T-celimmuniteit sterker te stimuleren, "zei Bathe.

Een mogelijk nadeel van dit vaccin is echter dat de eiwitten die in de scaffolds worden gebruikt het lichaam vaak stimuleren om antilichamen tegen de scaffolds te produceren. Dit leidt het immuunsysteem af van het opbouwen van een robuuste reactie zoals zou moeten, zei Bhatt.

“Het neutraliseren van het SARS-CoV-2-virus vereist een vaccin dat antilichamen genereert tegen het receptorbindende domeingedeelte van het virale spike-eiwit”, zei hij. "Wanneer dergelijke antilichamen worden weergegeven op op eiwit gebaseerde deeltjes, herkent het immuunsysteem niet alleen het receptor-bindende domeineiwit, maar ook alle andere eiwitten die niet relevant zijn voor de immuunrespons die het probeert op te wekken."

Een ander potentieel nadeel is dat als dezelfde persoon meer dan één vaccin krijgt dat door hetzelfde eiwitscaffold wordt gedragen, zoals een SARS-CoV-2-vaccin en vervolgens een griepvaccin, zijn immuunsysteem waarschijnlijk onmiddellijk op het eiwitscaffold zal reageren, omdat hij al klaar is om erop te reageren. Dit kan de immuunrespons op het antigeen in het tweede vaccin verzwakken.

"Als je op eiwitten gebaseerde deeltjes zou gebruiken om te immuniseren tegen een ander virus, zoals griep, dan zou het immuunsysteem geobsedeerd raken door de onderliggende eiwitscaffold die het al heeft gezien en waar het een immuunreactie op zou genereren," zei Bathe. "Dit zou de kwaliteit van de antilichaamreactie van het lichaam op het eigenlijke antigeen kunnen verminderen."

Als alternatief heeft het laboratorium van Bathe steigers ontwikkeld die zijn gemaakt met behulp van DNA-origami, een methode die nauwkeurige controle van de structuur van synthetisch DNA mogelijk maakt en onderzoekers in staat stelt verschillende moleculen, zoals virale antigenen, op specifieke locaties te hechten.

In een onderzoek uit 2020 ontdekten Bart en Darrell Irvine, hoogleraar bio-engineering en materiaalkunde en -techniek aan het MIT, dat een DNA-scaffold met 30 kopieën van een HIV-antigeen een sterke antilichaamrespons zou kunnen genereren in in het laboratorium gekweekte B-cellen. Deze structuur is de beste keuze voor het activeren van B-cellen, omdat deze sterk lijkt op de structuur van virussen op nanoschaal, die veel kopieën van virale eiwitten op hun oppervlak vertonen.

"Deze methode is gebaseerd op het basisprincipe van B-cel antigeenherkenning, namelijk dat als het antigeen op een array wordt weergegeven, het de B-celrespons kan bevorderen en de kwantiteit en kwaliteit van de antilichaamproductie kan verhogen", aldus Lingwood.

In de nieuwe studie schakelden de onderzoekers over op een antigeen dat bestaat uit het receptorbindende eiwit voor het spike-eiwit uit de oorspronkelijke SARS-CoV-2-stam. Toen ze de muizen met het vaccin injecteerden, ontdekten ze dat ze hoge niveaus van antilichamen tegen het spike-eiwit ontwikkelden, maar geen antilichamen tegen het DNA-scaffold.

Daarentegen produceerden vaccins op basis van een scaffold-eiwit genaamd ferritine en gecoat met SARS-CoV-2-antigenen veel antilichamen tegen zowel ferritine als SARS-CoV-2.

"DNA-nanodeeltjes zelf zijn niet immunogeen", zei Lingwood. "Het gebruik van een op eiwitten gebaseerd platform zal antilichaamreacties met een even hoge titer genereren tegen het platform en het antigeen van belang, wat het hergebruik van het platform bemoeilijkt omdat het lichaam er een immuungeheugen met hoge affiniteit voor ontwikkelt."

Het verminderen van deze off-target effecten zou wetenschappers ook kunnen helpen hun doel te bereiken: het ontwikkelen van een vaccin dat breed neutraliserende antilichamen induceert tegen elke variant van SARS-CoV-2 of zelfs alle coronavirussen, de subgenus van virussen waartoe SARS-CoV-2 behoort en de virussen die SARS en MERS veroorzaken.

Daartoe onderzoeken onderzoekers of een DNA-scaffold waaraan meerdere verschillende virale antigenen zijn bevestigd, breed neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 en verwante virussen kan induceren.

Samengestelde bron: ScitechDaily