Wetenschappers hebben een bijzondere cluster van een specifiek eiwit ontdekt in de hersenen van mensen met dementie praecox, waardoor onderzoekers op een mogelijke oorzaak, een diagnostisch hulpmiddel en uiteindelijk een therapeutisch doelwit zijn gewezen. Wetenschappers van het Molecular Biology Laboratory van de Medical Research Council (MRC) hebben ontdekt dat het TAF15-eiwit zich abnormaal ophoopt tijdens de ontwikkeling van frontotemporale dementie.
Hoewel er uitgebreid onderzoek wordt gedaan naar eiwitaggregatie en amyloïdevorming bij andere neurodegeneratieve ziekten, zijn de werkingsmechanismen bij frontotemporale dementie tot nu toe aan de wetenschap ontgaan.
"Deze ontdekking verandert ons begrip van de moleculaire basis van frontotemporale dementie", zegt Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, hoofdauteur van de studie. "Dit is een zeldzame ontdekking en is een nieuw lid van een kleine groep eiwitten waarvan bekend is dat ze aggregeren bij neurodegeneratieve ziekten."
"Nu we dit sleuteleiwit en zijn structuur hebben geïdentificeerd, kunnen we ons erop gaan richten voor de diagnose en behandeling van deze frontotemporale dementie, vergelijkbaar met strategieën die zich richten op de aggregatie van de eiwitten amyloïde-bèta en tau die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer," voegde hij eraan toe.
Onderzoekers gebruikten cryo-elektronenmicroscopie met atomaire resolutie (cryo-EM) om de hersenen van vier overleden patiënten met frontotemporale dementie te bestuderen. Ze hopen meer te leren over de aggregatie van het FUS-eiwit, waarvan eerder werd gedacht dat het een oorzaak van ziekten was. Ze ontdekten echter een nieuwe moleculaire slechterik in TAF15.
Eerste auteur Stephan Tetter zei: "Dit was een onverwacht resultaat, omdat vóór deze studie niet bekend was dat TAF15 amyloïde filamenten vormt bij neurodegeneratieve ziekten, en de structuur van dit eiwit ook niet bestond. Cryo-elektronenmicroscopie heeft ons begrip van de moleculaire pathologie van dementie en bredere neurodegeneratieve ziekten getransformeerd, waardoor we inzichten hebben gekregen die eerdere technieken niet konden bieden."
Bovendien ontdekten de onderzoekers dat TAF15 ook in verband wordt gebracht met motorneuronziekte (MND), waardoor nieuwe onderzoeksmogelijkheden worden geopend in de hoop betere diagnostiek en behandelingen voor deze progressieve neurologische aandoening te ontwikkelen.
"Sommige mensen met frontotemporale dementie hebben ook motorneuronziekte, een ziekte waarbij patiënten geleidelijk de controle over hun spieren verliezen", aldus Dr. Ryskeldi-Falcon. "In deze studie hadden twee mensen die hun hersenen doneerden beide aandoeningen. Bij deze mensen vonden de onderzoekers dezelfde clustering van TAF15 in hersengebieden die geassocieerd zijn met motorneuronziekte."
Frontotemporale dementie is een progressieve degeneratie van de frontale en temporale kwabben van de hersenen – de gebieden die de persoonlijkheid, het gedrag en de emoties reguleren – en wordt dementie praecox genoemd omdat de diagnose meestal wordt gesteld bij mensen tussen de 45 en 65 jaar. In ongeveer 10 procent van de gevallen lijkt dit ‘schurkenstaten’ eiwit aan de basis te liggen.
Het is nog steeds onduidelijk hoe TAF15 bijdraagt aan dementie en ALS, en welke mogelijke verbanden daartussen kunnen bestaan, maar dit is de volgende stap voor MRC-wetenschappers.
"We onderzoeken nu of abnormale aggregaten van TAF15 aanwezig zijn bij mensen met motorneuronziekte bij afwezigheid van frontotemporale dementie", aldus dr. Ryskeldi-Falcon. Hij voegde eraan toe: “De technische uitdagingen bij het uitvoeren van cryo-elektronenmicroscopie zorgden ervoor dat we slechts naar de hersenen van vier mensen konden kijken. Nu we echter de belangrijkste eiwitten en hun structuren kennen, is het mogelijk om hulpmiddelen te ontwikkelen om te screenen op deze abnormale eiwitaggregaten in honderden patiëntenmonsters om te testen hoe wijdverspreid ze zijn.”
Het onderzoek werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature.