Een team onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Texas in Austin heeft ontdekt dat een nieuw bio-geïnspireerd medicijn de kankerbestrijdende werkzaamheid van immuuncellen herstelt. In muismodellen van melanoom, blaaskanker, leukemie en darmkanker vertraagde het medicijn de tumorgroei, verlengde het de levensduur en verbeterde het de werkzaamheid van immunotherapie. Het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Cell, zou het lot van veel kankerpatiënten kunnen veranderen.

DNA-verwijderingen begrijpen

Veel vormen van kanker verwijderen een stuk DNA dat 9p21 wordt genoemd. In feite is het de meest voorkomende DNA-deletie bij alle vormen van kanker, die voorkomt bij 25% tot 50% van bepaalde vormen van kanker, zoals melanoom, blaaskanker, mesothelioom en bepaalde hersenkankers. Wetenschappers weten al lang dat kankers met 9p21-deleties betekenen dat patiënten een slechtere prognose hebben en resistent zijn tegen immunotherapie - behandelingsstrategieën die zijn ontworpen om de natuurlijke immuunrespons van een patiënt op de kanker te versterken.

Deze verwijdering helpt kankercellen detectie en vernietiging door het immuunsysteem te voorkomen, deels omdat het kankercellen ertoe aanzet een giftige stof af te scheiden, MTA genaamd, die de normale functie van immuuncellen schaadt en de effectiviteit van immuuntherapie belemmert.

Pseudocolor scanning-elektronenmicrofoto van een orale plaveiselcelcarcinoomcel (wit) aangevallen door twee cytotoxische T-cellen (rood). Bron: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center, National Cancer Institute, Baylor College of Medicine, National Institutes of Health.

Potentieel van nieuwe medicijnen

"In diermodellen verlaagde ons medicijn de MTA weer naar normaal en werd het immuunsysteem opnieuw opgestart", zegt Everett Stone, universitair hoofddocent bij de afdeling Moleculaire Biowetenschappen en universitair hoofddocent oncologie aan de Dell Medical School, die het onderzoek leidde. "We zien meer T-cellen rond de tumor en ze zijn in de aanvalsmodus. T-cellen zijn een belangrijk immuunceltype, net als een SWAT-team, in staat tumorcellen te identificeren en ze te injecteren met een groot aantal enzymen om de tumor van binnenuit op te eten."

Stone overweegt het medicijn te gebruiken in combinatie met immunotherapie om de effectiviteit ervan te vergroten.

De co-eerste auteurs van de studie zijn Donjeta Gjuka, een voormalig postdoctoraal onderzoeker aan de UT die nu wetenschapper is bij Takeda Oncology, en Elio Adib, een voormalig postdoctoraal medewerker van het Brigham and Women's Hospital en het Dana-Farber Cancer Institute, die nu in het Massachusetts General Brigham Hospital verblijft.

Begrijp de genen die door deleties worden beïnvloed

Verlies van 9p21 leidt tot de verwijdering van enkele sleutelgenen in kankercellen. Een paar genen die celcyclusregulatoren produceren, eiwitten die ervoor zorgen dat gezonde cellen langzaam en gestaag groeien en delen, zijn verdwenen. Wanneer deze genen verloren gaan, kunnen cellen ongecontroleerd groeien. Dit is de reden waarom ze kanker veroorzaken. Ook werd een huishoudgen verwijderd dat een enzym produceert dat het toxine MTA afbreekt. Stone gelooft dat het verlies van dit gen kankercellen een nieuwe superkracht geeft: het vermogen om het immuunsysteem te deactiveren.

"Als een kankercel deze twee genen verliest, krijgt hij het beste van twee vliegen in één klap", aldus Stone. "Het verliest de remmen die normaal voorkomen dat het uit de hand loopt. Tegelijkertijd ontwapent het de politie van het lichaam. Het wordt dus een agressievere en kwaadaardiger kanker."

Om de kandidaat-geneesmiddelen te creëren, gebruikten Stone en zijn collega's eerst enzymen die van nature door het lichaam worden geproduceerd en die MTA helpen afbreken, en voegden vervolgens flexibele polymeren toe.

"Dit is al een heel goed enzym, maar we moeten het optimaliseren zodat het langer in het lichaam blijft," zei Stone. "Als we het natuurlijke enzym gewoon injecteren, zou het binnen een paar uur worden uitgescheiden. Bij muizen overleeft onze aangepaste versie dagenlang in de bloedsomloop; bij mensen overleeft het veel langer."

De onderzoekers zijn van plan meer veiligheidstests uit te voeren op hun medicijn, PEG-MTAP genaamd, en zoeken naar financiering om het in klinische proeven op mensen te kunnen toepassen.