Onderzoekers hebben voor het eerst het genetische mechanisme ontdekt waarmee zink beschermt tegen diabetes type 2 en de daarmee gepaard gaande leververvetting. Deze bevindingen vergroten ons begrip van het metabolisme en openen de deur naar de ontwikkeling van nieuwe diabetesbehandelingen. Zink helpt bij de immuunfunctie, celgroei en -deling, DNA-synthese en metabolisme. Gezien het belang van zink heeft ons lichaam mechanismen ontwikkeld om het zinkgehalte op peil te houden. Eén zo'n mechanisme omvat het gen voor opgeloste transportfamilie 39 lid 5 (SLC39A5), dat codeert voor een eiwit dat behoort tot de familie van zinktransporteurs en dat zink naar cellen transporteert.
Eerdere studies hebben een verband gevonden tussen zink en verbeteringen in de bloedsuikerspiegel bij diabetici, maar 'hoe' deze verbetering was niet helemaal duidelijk, wat de onderzoekers ertoe aanzette om met SLC39A5 te beginnen om de mechanismen erachter te onderzoeken.
"We weten dat het verhogen van de zinkinname de glykemische controle verbetert bij mensen met prediabetes of diabetes type 2, en dat mensen met mutaties in belangrijke zinktransporteurs ook een verminderd risico hebben op het ontwikkelen van diabetes", zegt Shek Man Chim, eerste auteur van het onderzoek. "De mechanismen waarmee zink de systemische bloedglucosewaarden en het diabetesrisico beïnvloedt, blijven echter onduidelijk."
De onderzoekers voerden een meta-analyse uit van vier onderzoeken uit Europa en de Verenigde Staten waarin werd gekeken naar SLC39A5-verlies-van-functie-mutaties bij meer dan 62.000 mensen met diabetes en meer dan 518.000 gezonde controles. De resultaten bevestigden dat verhoogde circulerende zinkniveaus bij dragers van de SLC39A5-mutatie geassocieerd waren met een verminderd risico op diabetes.
Nadat ze deze link hadden geïdentificeerd, schakelden de onderzoekers het SLC39A5-gen uit bij muizen, waardoor ze de zinktransporter misten. Ze ontdekten dat de muizen een verhoogd zinkgehalte in het bloed hadden vergeleken met controles, met ongeveer 280% bij vrouwelijke muizen en 227% bij mannelijke muizen. De zinkniveaus waren ook significant verhoogd in weefsels, vooral de lever, botten, nieren en hersenen, maar waren lager in de pancreas. Verhoogde zinkspiegels hadden geen negatieve invloed op de lever- en nierfunctie bij muizen.
Na het induceren van zwaarlijvigheid bij de knock-outmuizen met een vetrijk en fructoserijk dieet, ontdekten de onderzoekers dat de muizen een significant lagere nuchtere bloedglucose hadden vergeleken met controlemuizen die hetzelfde dieet kregen. Verlies van SLC39A5 leidde ook tot een vermindering van de insulineresistentie, een kenmerk van diabetes waarbij weefsels niet reageren op insulinesignalen die zijn ontworpen om cellen in staat te stellen glucose op te nemen.
Omdat diabetes vaak samen voorkomt met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), onderzochten de onderzoekers of het uitschakelen van SLC39A5 ook de lever ten goede zou komen. Ze ontdekten dat dit waar was: muizen zonder het SLC39A5-gen hadden minder vetophopingen in hun lever en minder markers van leverschade in hun bloed. Bij zwaarlijvige muizen zonder SLC39A5 observeerden de onderzoekers minder vetophoping in de lever en een grotere insulinegevoeligheid vergeleken met controles.
Niet-alcoholische leververvetting kan zich ontwikkelen tot een geavanceerde vorm die niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) wordt genoemd en die leverontsteking en weefsellittekens (fibrose) veroorzaakt. De onderzoekers ontdekten dat het verwijderen van SLC39A5 bij zwaarlijvige muizen de markers van leverschade en nuchtere bloedglucose verminderde, en ontstekingen en fibrose verbeterde.
"Onze studie levert het eerste genetische bewijs dat zink beschermt tegen hyperglykemie en onthult de mechanistische basis van dit effect", zegt corresponderende auteur Harikiran Nistala. "Onze waarnemingen suggereren dat het blokkeren van SLC39A5 een potentiële weg kan zijn voor de behandeling van diabetes type 2 en andere indicaties waarbij zinksuppletie simpelweg onvoldoende is."
Het onderzoeksartikel werd gepubliceerd in het tijdschrift Genetics and Genomics.