Onderzoekers van de Universiteit van Kyoto hebben aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het begrijpen van het Downsyndroom door zich te concentreren op de proteïnekinase DYRK1A. Hun bevindingen bieden nieuwe inzichten in de moleculaire mechanismen van het syndroom van Down en autismespectrumstoornissen, evenals potentiële klinische toepassingen bij de behandeling van deze stoornissen.

Een recente studie identificeerde een rol voor FAM53C bij het reguleren van DYRK1A, wat nieuwe inzichten opleverde in de cellulaire mechanismen en mogelijke klinische implicaties van het syndroom van Down.

Het syndroom van Down is een aangeboren aandoening die wordt veroorzaakt door afwijkingen in de celdeling en differentiatie en die meestal pasgeborenen treft met neurologische ontwikkelingsachterstanden en andere gezondheidscomplicaties.

Dit genetische defect leidt tot disfunctie van het proteïnekinase DYRK1A, dat gecodeerd is op chromosoom 21 en nauw verbonden is met het syndroom van Down en autismespectrumstoornissen. DYRK1A heeft veel aandacht getrokken als doelmolecuul voor de behandeling van verschillende ziekten, maar het specifieke cellulaire mechanisme dat het DYRK1A-enzym reguleert is nog niet opgehelderd.

Nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Kyoto het FAM53C-eiwit en het remmende effect ervan op DYRK1A geïdentificeerd, waardoor het proteïnekinase inactief wordt in het cytoplasma.

DYRK1A gebonden aan FAM53C in het cytoplasma is minder actief. DYRK1A, dat niet gebonden is aan FAM53C, is zeer actief in de kern. Functionele afwijkingen kunnen leiden tot een verscheidenheid aan neuropsychiatrische ontwikkelings- en functionele beperkingen. Bron afbeelding: Universiteit van Kyoto/Higashiyama Academic Affairs/Miyata Yoshihiko

"Onze bevindingen tonen de belangrijke rol aan van het intracellulaire regulerende mechanisme van DYRK1A in de normale ontwikkeling en functie van het neuropsychiatrische systeem", zegt eerste auteur Yoshihiko Miyata, Graduate School of Biology, Universiteit van Kyoto. "Ik ben gefascineerd door de zeer complexe moleculaire regulatie van de ontwikkeling en activiteit van het menselijk brein. Naast neuropsychiatrische symptomen kan het syndroom van Down leiden tot de ziekte van Alzheimer, diabetes type 2 en gezichtsdysplasie. Gezien het belang van DYRK1A hebben we potentiële moleculen onderzocht die als interactieve tegenhangers kunnen dienen."

DYRK1A controleert veel biologische functies, waaronder de ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel. Op cellulair niveau fosforyleert dit sleuteleiwit verschillende andere eiwitten in het cytoplasma en de kern, waardoor de celcyclus, celdifferentiatie, cytoskeletvorming en reactie op DNA-schade worden gereguleerd.

Na het identificeren van DCAF7/WDR68 als het primaire bindende eiwit van DYRK1A in eerdere onderzoeken, gebruikte Miyata's onderzoeksgroep massaspectrometrie om andere interacterende eiwitten te ontdekken die de functie en cellulaire locatie van DYRK1A reguleren. Met name bindt het structureel flexibele FAM53C-eiwit rechtstreeks aan de regio van DYRK1A die verantwoordelijk is voor eiwitfosforylering. Deze interactie vermindert de kinase-activiteit van DYRK1A, waardoor DYRK1A verankerd kan raken in het cytoplasma en buiten de kern, zoals in normaal hersenweefsel.

"FAM53C-gemedieerde regulatie van proteïnekinase-activiteit kan een significante impact hebben op de regulatie van genexpressie veroorzaakt door normale en abnormale niveaus van DYRK1A, wat ons veel potentiële klinische implicaties oplevert", aldus Miyata.

Samengestelde bron: ScitechDaily