Ionenkanalen zijn van cruciaal belang bij gezondheid en ziekte, waardoor ze belangrijke doelwitten zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het selectief targeten van specifieke ionkanalen blijft echter een aanzienlijke uitdaging. Onderzoekers van Weill Cornell Medicine en RMIT University in Australië hebben unieke zijopeningen ontdekt in een soort ionkanaal, het BK-kanaal. Door deze openingen kunnen medicijnmoleculen selectief het kanaal binnendringen. Een artikel dat onlangs in Nature Chemical Biology is gepubliceerd, beschrijft de ontdekking.
Leer meer over ionkanalen en BK-kanalen
Ionenkanalen zijn tunnelachtige structuren ingebed in celmembranen die de beweging van geladen moleculen in en uit cellen controleren en die noodzakelijk zijn voor veel biologische processen. BK-kanalen sturen bijvoorbeeld de stroom van kaliumionen, en genetische mutaties in deze kanalen zijn in verband gebracht met problemen in meerdere orgaansystemen.
"Het ontdekken van de plaats waar een klein molecuul selectief dit belangrijke ionenkanaal kan binnendringen, is een opwindende stap vooruit", zegt co-eerste auteur Crina Nimigean, Ph.D., hoogleraar anesthesiologische fysiologie en biofysica aan het Weill Cornell Medical College.
Een andere co-senior auteur van de studie is Dr. Toby Allen, een professor aan de RMIT Universiteit in Melbourne, Australië. Eerste auteur Dr. Fan Chen was tijdens het onderzoek postdoctoraal medewerker in het Nimigan Laboratory van de afdeling Anesthesiologie.
Ontdek de BK-kanaalstructuur
Dr. Nimigan en haar team hebben de structuur en functie van BK-kanalen onderzocht, zowel rechtstreeks als door experimenten met bacteriële versies van MthK, die gemakkelijker in het laboratorium te bestuderen zijn. Onlangs hebben ze waargenomen dat een reeks MthK- en BK-blokkerende verbindingen – niet geschikt als medicijn maar nuttig als laboratoriumhulpmiddelen – MthK-kanalen, of ‘poriën’, konden binnendringen en effectief blokkeren, zelfs wanneer structurele beeldvorming aantoonde dat de ingang van de porie volledig gesloten was.
"Aangezien deze verbindingen in deze gesloten toestand niet rechtstreeks in de porie kunnen dringen, wilden we weten hoe ze dat deden", zei Dr. Nimigan. "Om deze puzzel op te lossen, wendden de onderzoekers zich tot structurele beeldvormingsmethoden, experimenten met normale en mutante MthK, en computermodellering van de interactie tussen kanaalblokkerende verbindingen en MthK-ionkanalen in het laboratorium van Dr. Allen."
Ze ontdekten dat wanneer MthK zich in een gesloten toestand bevindt, er aan beide zijden van de structuur grote openingen verschijnen waardoor MthK-blokkerende verbindingen de ionengeleidende porie kunnen binnendringen. Deze openingen bevinden zich in het celmembraan, dus MthK-blokkerende verbindingen moeten eerst een korte afstand het celmembraan in reizen om deze openingen te bereiken.
De onderzoekers hebben uit bestaande structurele gegevens ook waargenomen dat er zijopeningen of "hekken" in het BK-kanaal zijn, vergelijkbaar met het MthK-kanaal.
Potentieel voor selectieve geneesmiddelenontwikkeling
Wetenschappers zijn van mening dat medicijnen die BK-kanalen blokkeren of activeren, kunnen helpen bij de behandeling van aandoeningen zoals epilepsie en hoge bloeddruk. Er zijn momenteel echter geen selectieve BK-kanaalmodulerende medicijnen, deels omdat er weinig bekend is over hoe veranderingen in de BK-kanaalstructuur verband houden met de kanaalfunctie. Een ander probleem is dat medicijnen die BK-kanalen beïnvloeden ook kunnen interageren met andere ionkanalen, omdat ze zich vaak richten op de ingang van kaliumgeleidende kanalen, of 'poriën', die niet zo heel anders zijn dan de poriën van andere soorten ionkanalen. Deze willekeurige interactie kan grote schade aanrichten in het lichaam.
"Deze poriën zijn uniek voor BK-type kanalen, wat erop wijst dat toekomstige medicijnen die zich op deze sites richten, zouden kunnen functioneren als selectieve BK-kanaalblokkers of -activatoren," zei Dr. Nimigan.
Zij en haar team plannen vervolgexperimenten met BK-kanalen en hopen hun bevindingen te gebruiken om selectieve BK-kanaalmodulerende verbindingen te ontdekken die tot medicijnen kunnen worden ontwikkeld.
Referentie Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen en Crina M. Nimigean publiceerden op 31 augustus 2023 het artikel in "Nature - Chemical Biology": "Calcium-gated kaliumkanaal blokkeert naar adeviamembraan gerichte vensters".
DOI:10.1038/s41589-023-01406-2
Samengestelde bron: ScitechDaily