Wetenschappers van Tufts University hebben een 'metrokaart'-model gebruikt om verbindingen te identificeren die zich richten op de ziekte van Lyme, wat de weg wijst naar preciezere behandelingen in de toekomst. Het door de onderzoekers gecreëerde model laat zien dat twee bestaande medicijnen potentieel hebben voor selectievere behandelingsopties. Ze ontwikkelden een metabolisch model op genoomschaal, of 'metrokaart', dat de belangrijkste metabolische activiteiten toont van de bacteriën die de ziekte van Lyme veroorzaken.
Met behulp van deze kaart hebben ze met succes twee verbindingen geïdentificeerd die zich selectief richten op de enige manier waarop de ziekte van Lyme zijn gastheer infecteert. Hun onderzoeksresultaten zijn op 19 oktober gepubliceerd in het tijdschrift mSystems.
Hoewel geen van beide medicijnen een levensvatbare behandeling is voor de ziekte van Lyme omdat ze veel bijwerkingen hebben, suggereert het succesvolle gebruik van computationele ‘metrokaarten’ om medicijndoelen en mogelijke bestaande behandelingen te voorspellen dat het mogelijk kan zijn om microscopisch kleine stoffen te ontwikkelen die alleen de ziekte van Lyme blokkeren zonder andere nuttige bacteriën aan te raken.
Metabolische modellen op genoomschaal (GEM) verzamelen alle bekende metabolische informatie van biologische systemen, inclusief genen, enzymen, metabolieten en andere informatie. Deze modellen maken gebruik van big data en machine learning om wetenschappers te helpen moleculaire mechanismen te begrijpen, voorspellingen te doen en nieuwe processen te identificeren die voorheen onbekend waren of zelfs in strijd waren met bekende biologische processen.
Momenteel wordt de ziekte van Lyme behandeld met breedspectrumantibiotica die de bacterie Acinetobacter baumannii van de ziekte van Lyme doden, samen met een verscheidenheid aan andere bacteriën die in de gastheermicrobiota leven en een verscheidenheid aan gunstige functies vervullen. Sommige mensen met chronische Lyme-symptomen of terugkerende Lyme-ziekte gebruiken het hele jaar door antibiotica, ook al is dit in strijd met de medische richtlijnen en is er geen bewijs dat het effectief is.
"De meeste antibiotica die we nog steeds gebruiken zijn gebaseerd op ontdekkingen die tientallen jaren geleden zijn gedaan, en antibioticaresistentie is een groeiend probleem bij veel bacteriële ziekten", zegt eerste auteur Peter Gwin, assistent-professor moleculaire biologie en microbiologie aan de Tufts University School of Medicine. "Er is een toenemende voorkeur voor het vinden van sporen van stoffen die zich richten op specifieke routes in individuele bacteriën, in plaats van patiënten te behandelen met breedspectrumantibiotica, die het microbioom kunnen verstoren en tot antibioticaresistentie kunnen leiden."
De twee verbindingen die met behulp van het computermodel "metrokaart" werden geïdentificeerd, waren een geneesmiddel tegen kanker met ernstige bijwerkingen en een astmamedicijn dat vanwege bijwerkingen uit de handel werd genomen. Beide medicijnen die door het model werden geïdentificeerd, werden in het laboratorium getest en bleken succesvol in het doden van de Lyme-bacteriën – en alleen in kweek.
"De ziekte van Lyme is een uitstekende testcase voor geneesmiddelen met een smal spectrum, omdat de effecten ervan zeer beperkt zijn en in hoge mate afhankelijk zijn van de omgeving. Dit maakt de ziekte kwetsbaar op een manier die andere bacteriën niet hebben", zegt Linden Hu, hoogleraar immunologie van Paul en Elaine Cherwinski en hoogleraar moleculaire biologie en microbiologie en senior auteur van het onderzoek.
Gwen en haar medewerkers ontwikkelden dit rekenmodel tijdens de COVID-19-pandemie, toen ze niet persoonlijk in het laboratorium konden werken. Het gebruik van dit model zou wetenschappers mogelijk in staat kunnen stellen enkele van de moeizame fundamentele wetenschappelijke stappen over te slaan om sneller meer gerichte behandelingen te testen en te ontwikkelen.
"We kunnen dit model nu gebruiken om te screenen op vergelijkbare verbindingen die niet de toxiciteit hebben van de kanker- en astmamedicijnen, maar het potentieel hebben om hetzelfde of een ander deel van het proces van de ziekte van Lyme te blokkeren", zegt Gwin, die onlangs de Emerging Leader Award van de Bay Area Lyme Foundation ontving.
Gwen en Hu voeren andere onderzoeken uit om vast te stellen of mensen met chronische Lyme-symptomen nog steeds geïnfecteerd zijn of dat immuunstoornissen de chronische symptomen veroorzaken. "Ik kan me een dag voorstellen waarop mensen twee weken gerichte Lyme-behandeling krijgen in plaats van breedspectrumantibiotica, worden getest om vrij te zijn van infecties en vervolgens medicijnen nemen om hun immuunrespons te temmen als de chronische symptomen aanhouden."
Gwin zei dat soortgelijke computationele 'metrokaarten' kunnen worden gebruikt voor andere bacteriën met relatief kleine genomen, zoals die welke de seksueel overdraagbare ziekten syfilis en chlamydia veroorzaken, en de rickettsiae die Rocky Mountain Spotted Fever veroorzaakt. Het team van Gwen werkt aan het in kaart brengen van enkele van deze bacteriën.