Met behulp van een datagestuurde aanpak ontdekten de onderzoekers ‘ontwerpvrijheid’ in moleculaire structuren die het gevolg zijn van zwakke correlaties in kwantummechanische eigenschappen. Deze ontdekking, gecombineerd met machinaal leren, zou een revolutie teweeg kunnen brengen in het moleculaire ontwerp en de ontdekking van geneesmiddelen.
Grafische beschrijving van het rationele moleculaire ontwerpproces, waarbij wordt gezocht naar moleculen met gewenste eigenschappen. Beeldcredits: Leonardo Medrano Sandonas, Universiteit van Luxemburg; achtergrondafbeelding geleverd door rawpixel.com op Freepik
Het gebruik van datagestuurde methoden om de enorme ruimte van moleculen en materialen te verkennen heeft talloze academische en industriële gemeenschappen geïnspireerd om te zoeken naar de fundamentele relaties die bestaan tussen moleculaire structurele kenmerken en hun fysisch-chemische eigenschappen. Hoewel er op dit gebied aanzienlijke vooruitgang is geboekt, ontbreekt het nog steeds aan een alomvattend begrip van deze complexe relaties, zelfs op het beter beheersbare gebied van de chemie en chemische stoffen, kleine moleculen, ondanks het cruciale belang en de hoge relevantie van deze moleculen in de chemische en farmaceutische wetenschappen.
Alexandre Tkatchenko, hoogleraar theoretische chemische fysica aan de afdeling natuurkunde en materiaalkunde van de Universiteit van Luxemburg, zei: "Het onthullen van de complexe relatie tussen moleculaire structuur en eigenschappen zal ons niet alleen voorzien van de hulpmiddelen die nodig zijn om de moleculaire ruimte te verkennen en te karakteriseren, maar zal ook ons vermogen om rationeel moleculen te ontwerpen met een reeks gerichte fysisch-chemische eigenschappen aanzienlijk verbeteren."
Zwakke correlatie brengt ‘ontwerpvrijheid’ met zich mee
In een artikel met de titel "Design freedom' in the space of chemische verbindingen: Towards Rational in Silico Design of Molecules with Targeted Quantum-Mechanical Properties", gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Chemical Science, is een belangrijke bevinding dat de meeste kwantummechanische eigenschappen van kleine moleculen slechts zwak gecorreleerd zijn.
Robert Di Stasio Jr., hoogleraar theoretische scheikunde aan de Cornell University, zei: "Hoewel je deze ontdekking in eerste instantie zou kunnen beschouwen als een uitdaging voor rationeel moleculair ontwerp, benadrukt onze analyse de inherente flexibiliteit van CCS, waarin er weinig beperkingen lijken te zijn die voorkomen dat een molecuul tegelijkertijd een paar eigenschappen vertoont, of die voorkomen dat veel moleculen een reeks eigenschappen delen."
Het vinden van het beste pad in de chemische ruimte
Het moleculaire ontwerpproces omvat gewoonlijk de gelijktijdige optimalisatie van meerdere fysisch-chemische eigenschappen. Om te onderzoeken hoe deze inherente flexibiliteit zal worden weerspiegeld in het moleculaire ontwerpproces, gebruikten de auteurs de Pareto-optimalisatiemethode met meerdere eigenschappen om moleculen te vinden met zowel macromolecuulpolariteit als elektronische kloof. Dit is een ontwerpopdracht gerelateerd aan het identificeren van nieuwe moleculen voor polymeerbatterijen. De auteurs vonden verschillende onverwachte routes door de chemische ruimte die moleculen met elkaar verbinden via structurele en/of samenstellingsveranderingen, wat de vrijheid weerspiegelt om moleculen met gerichte eigenschapswaarden rationeel te ontwerpen en te ontdekken.
Professor Tkatchenko legt uit: "Een potentieel interessante volgende stap zou zijn om deze Pareto-optimale structuren te combineren met krachtige machine learning-methoden om een betrouwbaar multi-objectief raamwerk op te zetten voor systematische navigatie van tot nu toe onontdekte chemische ruimte."
Impact op moleculaire ontwerpparadigma's
"Door aan te tonen dat 'ontwerpvrijheid' een fundamentele en opkomende eigenschap van CCS is, heeft ons werk een reeks belangrijke implicaties voor de gebieden van rationeel moleculair ontwerp en computationele medicijnontdekking. Ten eerste hopen we dat dit werk de chemische wetenschapsgemeenschap zal uitdagen om te overwegen hoe deze inherente flexibiliteit kan worden benut om het dominante paradigma in voorwaartse moleculaire ontwerpprocessen uit te breiden. " Theoretische Scheikunde, Universiteit van Luxemburg "We hopen ook dat dit werk substantiële vooruitgang zal boeken bij het oplossen van inverse moleculaire ontwerpproblemen, waarbij men probeert een molecuul (of een reeks moleculen) te vinden die overeenkomt met een reeks doeleigenschappen", legt Dr. Leonardo Medrano Sandonas uit, een postdoctoraal onderzoeker bij de Physics Group.
Het combineren van inzichten uit dit werk met geavanceerde machine learning-methoden zal helpen bij het ontwikkelen van effectieve strategieën voor high-throughput screening van nieuwe moleculen voor specifieke toepassingen, een prominente onderzoeksrichting van de onderzoeksgroep van professor Tekatchenko.